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1型糖尿病患者が糖質制限すると基礎分泌インスリンが復活する可能性(仮説)


宗田先生が妊娠糖尿病学会で1型糖尿病の患者さんで糖質制限をすると、患者さんによってはインスリン分泌がほとんどなかったのにインスリン基礎分泌が復活したケースがあることを報告されたそうです。

会場のお偉方はこの発表に対して懐疑的だったらしいのですが、最近の1型糖尿病の発症メカニズムの研究論文を見ると、この病態改善は十分にありえる話です。

それについて仮説を説明してみたいと思います。


ひとつだけ、最初にお断りしておきます。

1型糖尿病の人々の糖質制限は糖尿病合併症の進行を防ぐうえでも理に適っていますのでこのブログでもお勧めしています。

しかし、糖質制限したからといってすべての1型糖尿病患者さんのインスリン分泌が改善するとは、この仮説からは考えられません。

期待しすぎないようにしてください。


では、興味がある人だけこの先にお進みください。

少し難しい話になります。





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<1型糖尿病とはどういうメカニズムで発生する病態なのか?>

1型糖尿病というのは何らかの理由で膵臓のβ細胞からのインスリン分泌がだんだん減っていき、最終的には全く分泌されなくなる状態に至る病気です。

したがって、進行した1型糖尿病の患者さんでは少なくとも基礎分泌量に該当するインスリン製剤を毎日注射する必要があります。


この病気はほとんどの場合、自己反応性T細胞による免疫反応でβ細胞が障害されること、つまり自己免疫反応(自分の体の分子を異物と認識して攻撃すること)が原因です。

では、β細胞のいったいどんな分子が自己免疫反応で攻撃され易いのでしょうか?

preproinsulin (PPI)、insulinoma-associated Ag-2 (IA-2)、そしてglutamic acid decarboxylase(GAD)などのいくつかの抗原が知られています。


β細胞が作るこれらの分子は、特定の組織適合抗原を持つ人たちでは抗原呈示されやすくなることが知られています。

つまり1型糖尿病の発症には生まれ持った体質(遺伝子配列)がある程度かかわります。

Diabetes. 2016 Mar;65(3):732-41. doi: 10.2337/db15-1031. Epub 2015 Dec 30.
Discovery of a Selective Islet Peptidome Presented by the Highest-Risk HLA-DQ8trans Molecule.

HLA-DQ2/8 heterozygous individuals are at far greater risk for type 1 diabetes (T1D) development by expressing HLA-DQ8trans on antigen-presenting cells compared with HLA-DQ2 or -DQ8 homozygous individuals.


でも、自己抗原となる分子が認識されるためには、体質だけではなくて、いくつかのイベントが重要になってくると考えられています。

ひとつが、β細胞へのストレスとその破壊です。



<β細胞へのストレスと破壊が自己免疫反応の引き金になる>


私たちの体の中の細胞は、脳神経細胞を除いて常に古い細胞が死に、入れ替わりに新しい細胞が増殖することで組織の機能を保っています。

膵臓のβ細胞はインスリンを作ることが主な役割の特殊な細胞ですが、この細胞もほかの細胞同様に体の中で常に新しく作り変えられています。

恒常的な入れ替わり(ターンオーバー)がある、というわけです。


ところが、β細胞に強いストレスがかかると細胞は早く疲弊して死んでしまうので、ターンオーバーはどんどん早くなります。

このためにβ細胞の死骸がハイスピードで増えてくると、β細胞の中に含まれていた様々な成分が細胞からあふれだしてしまいます。


我々の体の中にはマクロファージや樹状細胞というお掃除屋さんの細胞がいて、ほかの細胞の死骸を貪食して処理してくれます。

しかし、死ぬスピードが早すぎると処理しきれずに、そのままかかえこんでしまうことがあります。


実はマクロファージや樹状細胞というのは体内に侵入してきた異物を食べて殺す殺し屋でもあり、その時には異物の成分を抗原として提示して、免疫系に攻撃対象としてお知らせする役割も持っています。

あまりにもハイスピードで特定の細胞が死に続けたり、特定の分子が大量に生産されて処理が間に合わない場合、自分の体で作った分子なのに、処理しきれずに抱え込んでしまうと、それを異物であるかのように提示してしまうことが示唆されています。


つまり、β細胞がストレスでどんどん死ぬと、自己免疫反応が引き起こされやすいのです。


β細胞の死と抗原呈示の図.png

Apoptosis. 2015 Mar;20(3):263-72. doi: 10.1007/s10495-015-1090-8.
How apoptotic β-cells direct immune response to tolerance or to autoimmune diabetes: a review.



<食後高血糖でのインスリン追加分泌がβ細胞のストレスである>


では、β細胞へのストレスがかかる状況はどんな時でしょうか?

言うまでもありません。

小麦、砂糖、白米などの精製糖質を大量に摂取して急激な食後高血糖が招かれたときです。

この時にβ細胞は獅子奮迅の働きを強いられますが、これを毎日毎日三食三食、さらに現代人に至っては大量の清涼飲料水をがんがん飲みます。

このために、β細胞のターンオーバーは極めて速くなると考えられます。


それだけではありません。

ストレス時のβ細胞の仕事はべらぼうなものになるために、この時に作られるインスリンの細胞内での修飾がうまくいかないという事態も発生します。

preproinsulin(PPI)の形がおかしなままで放出されたりするのです。

高血糖がミスフォールディングを招く.png

Environmental Factors Contribute to β Cell Endoplasmic Reticulum Stress and Neo-Antigen Formation in Type 1 Diabetes.  
Front. Endocrinol. 8:262.  
doi: 10.3389/fendo.2017.00262


1型糖尿病の発症にはウイルス感染が引き金であるという考え方もあります。

薬剤や、活性酸素ストレスが問題であると考えることもできます。

実際に上のレビュー論文でもFigure7にそれらの環境因子が提示されています。


しかし、特定のHLAタイプをもった人が繰り返し食後高血糖のストレスにさらされ続けることで発症してしまうリスクはあると考えられる、というわけです。

大量の糖質を食べるたびに、自己免疫反応を誘導するような自己抗原が大量に提示されるのです。

進行過程にある1型糖尿病の人が、どうせインスリン注射するんだから大丈夫だよと大量の糖質を摂取し続けると・・・




<進行した1型糖尿病患者でも基礎分泌インスリンの再放出は期待できる>

そう考えると、1型糖尿病患者さんでも糖質制限のメリットは明快ですよね。

食後高血糖にならないような食事をしていれば、β細胞へのストレスは減り、変な形のインスリンは分泌されないし、β細胞の大量死も防げます。

そうすると、自己免疫反応を引き起こすような抗原呈示があまり行われなくなり、自己免疫反応が沈静化することが期待できます。


これにより生き残ったβ細胞が静かに増殖し、食後血糖による追加分泌も誘導されないのであれば、組織はじわじわと再生してきます。

再生したβ細胞たちは、基礎分泌インスリンだけであれば、再び静かに放出を始めてくれるというわけです。


以上が、糖質制限をすることにより、1型糖尿病患者で枯渇したと思っていたインスリン分泌が再開するメカニズムの仮説の説明になります。


もちろん、これが成り立つためにはβ細胞が少しは残っている必要があります。

完全に最後まで進行してしまった患者さんや、膵臓の手術でβ細胞をすべて失った患者さんではこの現象は期待できません。

また、β細胞に対する自己抗体が上に書いたのとは異なるメカニズムで生産されているような患者さんの場合も、残念ながら自己免疫反応を止めることはできない可能性が高いです。


・・・だとしても、1型糖尿病患者さんが糖質制限を行い、インスリン使用量を減らすことには明確なメリットが存在します。

1型糖尿病患者が糖質制限する意義
http://xn--oqqx32i2ck.com/review/cat26/1_3.html


ぜひ、糖質制限しながら血糖コントロールしていただきたいなと思う次第です。



<追記>

なお、ここではややこしくなるので引用しませんでしたが、こちらの記事もたいへん参考になります。

3月2日I型糖尿病の新しい発症メカニズム(Nature Medicine オンライン版掲載論文)
http://aasj.jp/news/watch/6557

この論文においても、β細胞がストレスにさらされたときにのみ異常なタンパクが分泌され、それが自己抗原になることが確認されています。

実は上述の記事本文の仮説をお示しできたのは、この論文情報を読んだからなのであります('◇')ゞ

2017年12月 7日 19:05

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コメント(11)

まぁ、従来からも糖尿病のメカニズムとして、β細胞に対する免疫細胞による自己攻撃がβ細胞不活化や、耐糖能の低下の原因ではないか?という話は散見するので…あり得ると思います。

そうなると、糖尿病は生活習慣病としての側面の他にも、自己免疫疾患としての側面もあるということになるのかな?

甲状腺亢進症なんかのイメージとも重なる部分がw

カルピンチョ先生、はじめまして。
2型糖尿人のアラカンメタボオヤジです。

今年7月にこのブログに出会い、勉強させていただきつつ8月からスーパー糖質制限を開始、4ヵ月でHbA1c8.0から5.8になりました。
10年ほど前に健診でHbA1c12.4というのが見つかり、医師に「こんな高い数値は見たことがない!すぐ!治療を開始しなさい!」と言われて以来、食事はバランス良く、少なく(そうは言われないが結果してそういうこと)、運動して、と同じことを毎月聞かされてきました。

「血糖値を上げるものは糖質だけである、必須糖質というものは存在しない」ということを糖質制限勉強中に知り、じゃあ今までの栄養指導を聞いていたのはなんだったんだ!?と思いましたが、このブログを読んで(コメント含めて全部読むのに4ヵ月かかりました)日本糖尿病学会と糖質制限派の違いも理解できました。結果、糖尿病学会は信用できなくなりました。

主治医に「糖質制限ってどうなんでしょう」と言った瞬間、糖質制限否定派だということがわかりましたので、仕方なく黙ってやってきましたが、来月お別れします。以後は以前記事にあったHbA1cが薬局で測れるサービスを使って自分で管理するつもりです。
これを実行するにあたり、念のため多項目の血液検査を受け、肝臓・腎臓等にも現在問題はないことを確認しました。

身長175cmで88kgから2ヵ月で83kgになりましたが、ここ2ヵ月ほど体重が減らないのが目下の悩みです。
体が冬眠モードに入ってしまったのかなと思い、2週間ほど前にチートデイというのをやってみました。
普段は1,800kcal/dayくらいで、その日は5,800kcalほど詰め込んでみましたが、また体重が落ち始めるようなことにはなっていません。
まあ、そのうちまた落ち始めるだろうとのんびり構えています。

先生が記事の中で繰り返し書かれている、「自分の頭で考える」が、糖尿病ではとても大事だと思います。医者の「言うこと」だけを表面的にとらえてあのまま実行していたら合併症の未来だっただろうなあ、と思っております。

記事に関係ないコメントで失礼しました。現時点での完読記念にコメントさせていただきました。
今後もラーメンマンの活躍を期待しております。ありがとうございます。

カルピンチョ先生、ご返答ありがとうございます!

>・・・お疲れ様でした。でも年に一回ぐらいにその主治医のところに検査に行ってどのぐらい健康になったかを冷静に見ていただくのもありかもですよ。

なるほど、そうやって否定派の認識を覆していけとの指令ですね。
了解いたしました!( ̄ー+ ̄)

>・・・減らないときは減らないので、体調がよくて数値も健康なら気にしないでいいと思います。体重を毎日計測することはよいことですけれども。

はい、体調は以前に比べると非常に良いですので、のんびりやっていこうと思います。

さて、毎日このブログを読破することを目標にしてきたので、そういう癖がついてしまいました。
新しい記事が出るまで、江部先生のブログにとりかかろうかと思いますが、あちらもかなり膨大ですね・・・
しかしがんばります!
今後ともよろしくお願いいたします。

カルピンチョ先生、お忙しいところ恐縮ですが、ご相談させていただけませんでしょうか。

先日友人(2型糖尿病)と数年ぶりに会ったところ、透析を開始したそうなんです。
なにっ?!とはなりましたが、彼のお母さんの葬式だったので長々と話もできず、自分の糖質制限でHbA1c正常値云々のことも言えませんでした。

開始した、ということはまだ日も浅いと思われますが、彼に糖質制限を勧めるべきなのだろうか、腎臓の機能が戻る可能性はあるのだろうかと悩んでいます。

1年ほど前に共通の友人から「眼底出血が見つかったそうだ」と聞いていました。来月あたりのHbA1cの数値を見て、自分の糖質制限による結果に自信を得てから話しにいこうと思っていた矢先のことでした。

この友人は大らかというか、いいかげんな性格なので、軽く話したくらいでは「米とパン食わなけりゃいいのね、了解!」になってしまうやつです。やるなら奥さんも含めてがっちり理解させる覚悟で、中途半端になりそうなら忘れて主治医の話だけ聞いておけ、とするつもりでした。(言い換えれば糖尿病学会の指導に従うのか、自分の頭で考えるかを選べ、という選択をさせてこよう、という意味です。)

しかし透析が始まったと聞いて、そこまで合併症が進んでから糖質制限を勧めていいのか、下手すると主治医と対立することになるか?と悶々してしまいました。

カルピンチョ先生に診察していただいたわけでもないのに申し訳ありませんが、一般論でもかまいませんので、アドバイスいただけたら幸いです。何卒よろしくお願いいたします。


全く話は変わりまして、今日「くら寿司の糖質オフシリーズ」というのを食してきました。感想は以下です。
・にぎりの蒸し海老とまぐろ、シャリが酢漬け大根:寿司とは思えませんが味はまあまあ。
・手巻き寿司風のマグロ:同上
・手巻き寿司風のエビマヨ:これは美味しくて3本いただきました。
・麺抜き醤油ラーメン:スープの味があまり美味くないラーメン屋のようですが、空腹のときならあり。
エビマヨにつられて生ビールも飲んじゃいました(^^;

長々失礼いたしました。

カルピンチョ先生、お忙しい中ご返答ありがとうございます!
素晴らしいアドバイス重ねて御礼申し上げます。


彼に話をするにしても、どこからどのように話したものか・・・と悩んでおりましたが、山田悟先生の書籍から入り、それを主治医との相談の際に入れて話してみる、というイメージでいきます。確かにそういうお立場であれば、私のときのように一方的に否定されないように思います。


山田先生の名前はなんとなく存じておりましたが、具体的には知らなかったので、相談させていただいてよかったです。詳細なコメント、本当に感謝感激です。腎移植の話、腎臓以外の血管に関することなどはまったく頭にも浮かびませんでしたが、なるほど、さすが専門家の値千金のアドバイスと思いました。


近々自分のHbA1c測定に行き、その後で彼に話しにいきます。
またご報告させていただきます。
本当にありがとうございました。


カルピンチョ先生、報告が遅くなりました。
先日行ったゆびさきセルフの薬局でのHbA1cは5.9でした。

その後、腎透析が始まった友人に話をしにいきました。御土産にスモークナッツ・チーズ、ローソンの低糖質バームクーヘンを持って。

彼いわく、HbA1cは6~7の間だったそうで、腎臓が悪いのは遺伝性だと思う、先日亡くなった母親も透析、母方の人たちに特に透析していた人が多いそうで、いずれ自分もそうなるだろうと予測はしていたので、ショックは無かったとのことでした。
しかし透析は苦しいと聞いていたので、それはつらいなあ、と思っていたが、実際やってみると透析後は非常にスッキリして明らかに体調が良くなるのでむしろ積極的に行きたいぐらいだそうです。

そ、そうか。つらくないのならよかったな、それにしてもだ、
糖尿病というのは血管を攻撃する病気で~最初に毛細血管が~だから眼底出血とか腎臓が~というような話をしたら、「初めて聞いた。医者からそんな話聞いたことない」と言っていましたが、教育入院はしたそうなので、「おめーが覚えてないだけだ!」と叱っておきました。(--;
何度も言いますがこいつは「大らかでいいかげん」です。


先生のアドバイス(プリントアウトして持っていきました)を読み、山田先生の本を早速買って読んでみると言っていました。
彼は運動しない美食家で、生活習慣に問題があることは間違いなさそうなので、また様子を見に行くつもりです。
今回のアドバイスについて、彼共々感謝しております。お忙しいところ本当にありがとうございました。


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